Con il cinquecento e il dominio spagnolo sulla Sicilia, Palermo vide rafforzato il suo ruolo militare in funzione anti-turca. Potenti bastioni vennero costruiti a difesa della cinta muraria. Contemporaneamente, vennero decisi grandioso lavori di riassetto urbanistico per collegare in modo monumentale la zona del palazzo reale con il porto. L'asse privilegiato prese il nome dal vicerè Garcia de Toledo che lo progettò e che volle allo stesso tempo fondare un nuovo grande porto a nord della città. La via, comunemente detta del Cassero, oggi Corso Vittorio Emanuele, collegava altresì tra di loro le sedi del potere regio (palazzo reale) e di quello religioso (la cattedrale) con quella del potere municipale (piazza Pretoria): si confermò così come asse principale della città, lungo il quale si aprivano le piazze importanti o si edificavano i palazzi della nobiltà.

Nei primi anni del seicento venne costruita un'altra strada, perpendicolare al Cassaro, via Maqueda, che facorì ulteriormente lo sviluppo di una Palermo più razionale e in sintonia con i tempi. All'incrocio tra le due vie, il Vicerè Vigliena fece sorgere una piazza monumentale che oggi porta il suo nome, ma da sempre chiamata i Quattro Canti, che divide la città nei quattro mandamenti.